З метою вивчення наявного світового досвіду клінічного застосування ламотриджину як одного з найпоширеніших протиепілептичних препаратів у жінок з епілепсією, у тому числі в період вагітності, а також надання практично значущих рекомендацій щодо особливостей його застосування практикуючим неврологам, нами проведено інформаційний пошук статей та абстрактів у базах даних MEDLINE, The Cochrane Library, Google Scholar станом на 31.12.2019 р. з використанням ключових слів: "safety", "antiepileptic drugs", "epilepsy", "pregnancy", "lamotrigine", "seizures", "congenital abnormalities".

УДК 616.853:618.2/.3-085

Встановлено, що ламотриджин – один із найбезпечніших препаратів для лікування епілепсії у жінок. Вивчено особливості його застосування та представлено п'ять найважливіших, на наш погляд, клінічних рекомендацій, які дозволяють оптимізувати терапію, що проводиться: поступовий перехід на монотерапію ламотриджином на етапі планування вагітності, прийом фолієвої кислоти у високих дозах (5 мг) у період від 3 міс. до зачаття до кінця I триместру вагітності, регулярний клінічний огляд та моніторинг вмісту препарату в плазмі крові, коригування доз ламотриджину в кожний триместр вагітності та зниження дози після пологів, уникнення грудного вигодовування новонародженого з ретельним співвідношенням потенційної користі та можливого ризику розвитку побічних ефектів.

Ключові слова: епілепсія, вагітність, ламотриджин, безпека, клінічні поради.

Вступ

Проблема лікування епілепсії залишається однією з найактуальніших у сучасній медицині. Поширеність епілепсії у розвинених країнах становить 5–10 випадків на 1000 осіб. У країнах СНД поширеність захворювання варіює від 0,96 до 10 випадків на 1000 осіб (Banerjee P. N., 2009; Voitiuk A. A., 2019).

Епілепсія – одне з найчастіших і найсерйозніших неврологічних захворювань, що займає третє місце серед органічних хвороб головного мозку. Не відзначається суттєвих гендерних відмінностей у захворюваності на епілепсію у дорослих, вона незначно переважає у чоловіків, за деякими винятками, такими як ювенільна міоклонічна епілепсія та абсансна епілепсія, які частіше відзначають у жінок (Hauser W. A. et al., 1993; Waaler P. E. et al. 2002; Kotsopoulos I. A. W. et al., 2002). Однак у пубертатний період та у віці до 30 років поширеність епілепсії суттєво вища у жінок. Крім того, деякі генетичні порушення з асоційованою епілепсією (наприклад, синдром Ретта та синдром Айкарді) та екламптичні напади у період вагітності можуть виникати тільки у жінок (Benzeer A. et al., 2018).

Для епілепсії у жінок характерна ціла низка додаткових проблем, пов'язаних із репродуктивною функцією: менструальним циклом, сексуальним розвитком, фертильністю, контрацепцією, а також вагітністю, пологами, лактацією та менопаузою (Drislane F. W. et al., 2002; Reddy D. S., 2004; Benbadis S. R., 2014). Вони виникають внаслідок того, що епілепсія сама по собі та вплив протиепілептичних препаратів (ПЕП) комплексно впливають на репродуктивну систему, що призводить до зниження фертильності у жінок та чоловіків, а також спричиняє різні ендокринні розлади. Виявлено тісний часовий зв'язок між пароксизмальними епілептиформними розрядами і патологічними порушеннями секреції пролактину та лютеїнізуючого гормону (Drislane F. et al., 1994). В останні роки з'явилися роботи, присвячені проблемам у сексуальній сфері жінок з епілепсією. Виявлено, що значна частина жінок з епілепсією відчувають сексуальну дисфункцію різного ступеня вираженості (Harden C., 2008).

Епілепсія – один з найпоширеніших неврологічних станів у період вагітності з поширеністю 0,5–1% (Edey S. et al., 2014). Наприклад, тільки у Великобританії щорічно народжуються 2500 дітей від жінок з епілепсією (UK Epilepsy and Pregnancy Register, 2016). Близько ⅓ жінок з епілепсією перебувають в репродуктивному віці (Adab N., Chadwick D. W., 2006).

Мета – вивчити світовий досвід клінічного застосування ламотриджину для лікування епілепсії у жінок, зокрема і в період вагітності, а також подати найважливіші практично значущі рекомендації щодо його застосування.

Об'єкт та методи дослідження

Для вивчення безпечності застосування ПЕП, зокрема ламотриджину, як одного з препаратів, що найчастіше призначаються жінкам з епілепсією, нами проведено пошук статей та абстрактів за базами даних MedLine, The Cochrane Library, Google scholar станом на 31.12.2019 р. з використанням ключових слів "safety", "antiepileptic drugs", "epilepsy", "pregnancy", "lamotrigine", "seizures", "congenital abnormalities". Знайдено 476 статей та абстрактів, з яких відібрано 31 джерело, що найбільше відповідало критеріям пошуку, поставленій меті та завданням.

Результати та їхнє обговорення

Встановлено, що застосування ПЕП має певний негативний вплив на формування й розвиток плода та дитини. Відомо, що ризик великих вроджених вад розвитку значно збільшується при застосуванні кількох ПЕП. Низка метааналізів результатів вагітності після політерапії ПЕП показав, що застосування декількох препаратів пов'язане з вищим рівнем великих вроджених вад розвитку, що варіює в діапазоні 16,8-6,0% (проти 3,7% для монотерапії) (Morrow J. et al., 2006).

У той же час і при монотерапії не всі ПЕП мають однаковий профіль безпеки щодо виникнення вад розвитку у дітей, що продемонстровано J. Weston та співавторами (2016). Встановлено, що у дітей, які зазнали впливу карбамазепіну, відзначали вищий ризик вад розвитку, ніж у дітей, народжених від жінок без епілепсії (n=1367 і 2146 відповідно; відношення ризиків (ВР) 2,01) та жінок з нелікованою епілепсією (n=3058 і 1287 відповідно; ВР 1,50). Діти, які зазнали впливу фенобарбіталу, мали вищий ризик виникнення вад розвитку, ніж діти, народжені від жінок без епілепсії (n=345 і 1591 відповідно; ВР 2,84). Діти, які зазнали впливу фенітоїну, мали підвищений ризик виникнення вад розвитку, порівняно з дітьми, народженими жінками без епілепсії (n=477 і 987 відповідно; ВР 2,38) і жінками з нелікованою епілепсією (n=640 і 1256 відповідно; ВР 2, 40). Діти, які зазнали впливу топірамату, мали підвищений ризик розвитку каліцтв, порівняно з дітьми, народженими жінками без епілепсії (n=359 і 442 відповідно; ВР 3,69). Діти, які зазнали впливу вальпроату, мали вищий ризик виникнення вад розвитку, порівняно з дітьми, народженими жінками без епілепсії (n=467 і 1936 відповідно; ВР 5,69) і жінками з нелікованою епілепсією (n=1923 і 1259 відповідно; ВР 3,13), у зв'язку з цим більшість дослідників наполегливо рекомендують замінити вальпроат на інший ПЕП (Harden C. L. et al., 2009 a; b; с; Christensen J. et al., 2013; Dupont S., 2018).

J. Weston та співавторами (2016) не виявлено підвищеного ризику виникнення серйозних вад розвитку при застосуванні ламотриджину. Габапентин, леветирацетам, окскарбазепін, примідон та зонісамід не були пов'язані з підвищеним ризиком, проте даних про ці препарати значно менше. Зроблено висновок про те, що леветирацетам та ламотриджин — ПЕП із найнижчим ризиком розвитку перинатальної патології, а також про необхідність отримання та вивчення додаткових матеріалів щодо ризику виникнення окремих типів вад розвитку.

J. Burch, A. Ciapponi (2019) оцінювали частоту вроджених вад розвитку у дітей, пов'язаних із застосуванням ламотриджину, порівняно з карбамазепіном, габапентином, леветирацетамом, оксикарбазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, топіраматом. У жодному дослідженні не проводили порівняння ламотриджину з примідоном. Основні вади розвитку були рідкісними, найчастіше відзначені при застосуванні вальпроату (8% дітей), фенітоїну (7%) та фенобарбіталу (6%); дані для ламотриджину варіювали в межах 1,8-3,5%. В абсолютних числах найбільше зниження відмічено при порівнянні в групі ламотриджину та вальпроату (23 та 83 на 1000 новонароджених відповідно), фенітоїну (35 та 66 на 1000 новонароджених відповідно) та фенобарбіталу (18 та 55 на 1000). Оцінювали вади розвитку нервової трубки, серця, орофаціальної ущелини / черепно-лицьової ділянки та скелета / кінцевок. Аналогічно найвищі показники зазначені у групі вальпроату, фенітоїну та фенобарбіталу, хоча показники склали ≤ 4% у всіх групах у всіх порівняннях.

У зв'язку з широким застосуванням у нашій країні нового препарату — леветирацетаму, актуальним є порівняння безпеки застосування ламотриджину саме з ним.

Щодо розвитку великих мальформацій при порівнянні з леветирацетамом у трьох дослідженнях за участю 4792 новонароджених, не виявлено статистично значущих відмінностей між групами (ВР 0,62): вади відзначені у 14 та 23 на 1000 новонароджених у групі леветирацетаму і ламотриджину відповідно (Weston J. et al., 2016). Щодо розвитку дефекту нервової трубки, також не виявлено статистично значущої різниці між групами (ВР 1,59) (дефект відзначений у 2 та 1 на 1000 новонароджених відповідно). Щодо розвитку вад серця, теж не виявлено статистично значущої різниці між групами (ВР 0,86) (4 і 4 на 1000 новонароджених відповідно). Щодо ризику орофаціальних та краніофаціальних мальформацій, не відмічено статистично значущої різниці між групами (ВР 0,59) (1 та 1 на 1000 новонароджених відповідно). Щодо ризику розвитку деформацій скелета та кінцівок, не відмічено статистично значущої різниці між групами (ВР 0,82) (1 та 1 на 1000 новонароджених відповідно).

Разом з тим зазначимо, що жодне з досліджень не було рандомізованим контрольованим і всі вони класифіковані як такі, що мають високий ризик відхилень і високий або неясний ризик сліпої оцінки результатів. Крім того, подробиці схем, що використовуються для кожного ПЕП, не повідомляли, що ускладнює оцінку узагальнення результатів потреб клінічної практики.

Крім низького ризику виникнення вад розвитку, ламотриджин також має сприятливий профіль впливу на перебіг та наслідки вагітності в цілому. У роботі G. Pariente та співавторів проведено системний огляд та метааналіз, який не виявив зв'язку між пренатальною монотерапією ламотриджином і підвищеною частотою вроджених дефектів та іншими станами, пов'язаними з несприятливими наслідками вагітності (Pariente G. et al., 2017). Проаналізовано загалом 21 дослідження, що описує результати вагітності та частоту вроджених вад розвитку. Порівняно з контрольними групами, підібраними за захворюваннями (n=1412), та здоровою групою контролю (n=774 571), внутрішньоутробний вплив монотерапії ламотриджином був пов'язаний зі значним зниженням частоти вроджених дефектів (відношення шансів (ВШ) 1,15 та 1,25 відповідно). Не встановлено підвищення частоти викиднів, мертвонароджень, передчасних пологів та меншої маси тіла новонароджених для гестаційного віку після внутрішньоутробного впливу ламотриджином, порівняно із загальною популяцією. Також внутрішньоутробна дія монотерапії ламотриджином не була пов'язана з підвищенням частоти вроджених дефектів, порівняно з внутрішньоутробним впливом карбамазепіну, і зазначено, що ламотриджин статистично значно менш тератогенний, ніж вальпроєва кислота (n=12,958 і 10,748; ВШ 0,84 і ВШ 0,32 відповідно).

Крім впливу на безпосередні результати вагітності, дослідники оцінювали вплив ламотриджину й на подальший розвиток дітей. R. Bromley та співавтори (2014) вивчали результати внутрішньоутробного впливу ПЕП, у тому числі ламотриджину, на подальший психомоторний розвиток дітей. У роботу включено 22 проспективні когортні дослідження та 6 досліджень на основі регістру. В результаті виявлено, що коефіцієнт розвитку був нижчим у дітей, які зазнали впливу карбамазепіну (n=50), ніж у дітей, народжених жінками без епілепсії (n=79); середня абсолютна різниця (САР) -5,58. Коефіцієнт розвитку дітей, які зазнали впливу карбамазепіну (n=163), також був нижчим, порівняно з дітьми жінок із нелікованою епілепсією (n=58) (САР –7,22; 95% довірчий інтервал (ДІ) 12,76–1,67; р = 0,01). Однак подальший аналіз з використанням моделі випадкових ефектів показав, що ці результати обумовлені мінливістю в дослідженнях і не зазначено значущого зв'язку з карбамазепіном. Коефіцієнт інтелекту (IQ) дітей старшого віку, які зазнали впливу карбамазепіну (n=150), був не нижчим, ніж у дітей, народжених жінками без епілепсії (n=552) (САР –0,03; 95% ДІ –3,08–3,01; р=0,98). Аналогічним чином діти, які зазнали впливу карбамазепіну (n=163), були скомпрометовані з погляду IQ проти дітей жінок із нелікованою епілепсією (n=87) (САР 1,84; р=0,36). Коефіцієнт розвитку дітей, які зазнали впливу вальпроату натрію (n=123), був нижчим, ніж дітей з нелікованою епілепсією (n=58) (САР –8,72; р=0,002). IQ дітей, які зазнали впливу вальпроату (n=76), був нижчим, ніж народжених жінками без епілепсії (n=552) (САР –8,94; р<0,00001). Діти, які зазнали впливу вальпроату (n=89), також мали нижчий IQ, ніж діти, народжені жінками з нелікованою епілепсією (n=87) (САР –8,17; р=0,0005). Що стосується порівняння препаратів, у дітей молодшого віку не виявлено значущої різниці в коефіцієнті розвитку дітей, які зазнали впливу карбамазепіну (n=210), порівняно з вальпроатом (n=160) (САР 4,16; р=0,06), проте IQ дітей, які зазнали впливу вальпроату (n=112), був значно нижчим, ніж у підданих впливу карбамазепіну (n=191) (САР 8,69; р<0,00001). IQ дітей, які зазнали впливу карбамазепіну (n=78), порівняно з ламотриджином (n=84), достовірно не відрізнявся (САР –1,62; р=0,41). Не відзначено значних відмінностей у коефіцієнті розвитку дітей, які зазнали впливу карбамазепіну (n=172), порівняно з фенітоїном (n=87) (САР 3,02; р=0,28). Інтелектуальні здібності дітей, які зазнали впливу карбамазепіну (n=75), не відрізнялися від таких, що зазнали впливу фенітоїну (n=45) (САР –3,30; р=0,16). IQ був значно нижчим у дітей, які зазнали впливу вальпроату (n=74), порівняно з ламотриджином (n=84) (САР –10,80; р<0,00001). Коефіцієнт розвитку був вищим у дітей, які зазнали впливу фенітоїну (n=80), порівняно з вальпроатом (n=108) (САР 7,04; р=0,04). Аналогічним чином IQ був вищим у дітей, які зазнали впливу фенітоїну (n=45), порівняно з вальпроатом (n=61) (САР 9,25; р<0,0001). Про дозозалежний вплив вальпроату повідомляли у шести дослідженнях, причому вищі дози (≥800–1000 мг/добу) асоціювалися з найгіршим когнітивним результатом у дитини. Не виявлено переконливих доказів ефекту дози для карбамазепіну, фенітоїну чи ламотриджину. В результаті проведеної роботи зроблено висновок про зниження IQ у групі, що зазнала впливу вальпроату, достатнього для того, щоб вплинути на освіту та професійні результати у подальшому житті.

A. A. Veroniki та співавторами (2017) проведено системний огляд та метааналіз впливу ПЕП на розвиток нервової системи немовлят / дітей, які зазнали впливу зазначених препаратів у період вагітності або годування груддю. Проводили систематичний огляд та метааналіз мережі байєсівських випадкових ефектів. Вивчено інформацію з баз даних MEDLINE, EMBASE та Кокранівського центрального регістру контрольованих випробувань до 27.04.2017 р. Загалом оцінювали 29 когортних досліджень, у тому числі 5100 немовлят / дітей. Монотерапія та політерапія ПЕП включала перше покоління (карбамазепін, клобазам, клоназепам, етосуксимід, фенобарбітал, фенітоїн, примідон, вальпроат) та нові покоління ПЕП (габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепін, топірамат, вігабатрин). Жінки з епілепсією, які не отримували ПЕП у період вагітності або годування груддю, були контрольною групою. Як первинні результати вивчалися затримка когнітивного розвитку та аутизм / диспраксія. Дефіцит уваги з гіперактивністю, затримка мовного розвитку, судоми у новонароджених, затримка психомоторного розвитку та соціальні порушення оцінювалися як вторинні результати. Мережевий метааналіз із затримки когнітивного розвитку (11 когортних досліджень, 933 дитини, 18 процедур) виявив, що серед усіх ПЕП тільки вальпроат був статистично значуще пов'язаний з великою кількістю дітей, які мали затримку розвитку когнітивних функцій, порівняно з контрольною групою (ВШ=7,40). Мережевий метааналіз з аутизму (5 когортних досліджень, 2551 дитина, 12 процедур) виявив, що окскарбазепін (ВШ 13,51), вальпроат (ВШ 17,29), ламотриджин (ВШ 8,88) та ламотриджин + вальпроат (ВШ 132,70) були пов'язані зі значно вищим ризиком розвитку аутизму, порівняно з контрольною групою. Провівши мережевий метааналіз щодо затримки психомоторного розвитку (11 когортних досліджень, 1145 дітей, 18 процедур), автори виявили, що вальпроат (ВШ 4,16) та карбамазепін + фенобарбітал + вальпроат (ВШ 19,12) були пов'язані зі значно вищою ймовірністю виникнення психомоторної затримки проти групи контролю. Авторами зроблено висновок, що вальпроат окремо чи разом із іншими ПЕП пов'язаний з найвищим ризиком несприятливого впливу на розвиток нервової системи проти контрольної групи. Застосування окскарбазепіну та ламотриджину були пов'язані з підвищеною кількістю випадків аутизму.

У той же час вважаємо за необхідне відзначити, що методика проведення та результати даних досліджень є до певної міри дискутабельними. S. Hjorth та співавтори (2019) вказують на методологічні похибки і нюанси оцінки впливу медикаментозної терапії на розвиток дітей. Автори констатують, що в дослідженнях, як правило, використовується кілька критеріїв оцінки результатів, включаючи діагностику та психометричні інструменти, виконані медичними працівниками, батьками чи вчителями для оцінки розвитку дитини, проте лише в кількох дослідженнях адекватно повідомляється про достовірність цих даних. Для того, щоб встановити безпеку впливу лікарського засобу на внутрішньоутробний розвиток, необхідно оцінювати декілька ділянок розвитку нервової системи до підліткового віку з використанням відповідних вихідних вікових критеріїв. Потрібен консенсус щодо того, які параметри слід використовувати для кожної вікової групи та кожної галузі розвитку. Поки цього консенсусу не досягнуто, констатують автори, дослідникам рекомендується більше об'єднувати різні джерела даних в одному дослідженні та пам'ятати, що при прийнятті рішення щодо того, які результати можуть бути об'єднані, необхідне глибоке знання різних показників та аспектів їхнього застосування.

Таким чином, підсумовуючи, можна стверджувати, що одним із найбезпечніших препаратів для лікування епілепсії у жінок є ламотриджин.

У той же час, застосування ламотриджину в клінічній практиці має особливості та нюанси. Як відомо, ламотриджин – це ПЕП класу фенілтриазину, хімічно не пов'язаний з існуючими ПЕП. Хімічна назва ламотриджину – 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін, його молекулярна формула – C9H7Cl2N5, молекулярна маса – 256,091 г/моль. Механізм дії ламотриджину повністю не з'ясований. Це триазин, який вибірково зв'язує натрієві канали, стабілізуючи пресинаптичні мембрани нейронів та інгібуючи вивільнення глутамату (Betchel N. T., Saadabadi A., 2019). Доведено також, що ламотриджин значно впливає на інші нейротрансмітери, такі як серотонін, норадреналін або дофамін (Verrotti A. et al., 2018). Вважається, що ламотриджин може взаємодіяти з кальцієвими каналами, активованими напруженням, сприяючи широкому діапазону активності. Дослідження in vitro також показали, що ламотриджин пригнічує дигідрофолатредуктазу. Період напіврозпаду ламотриджину – 29 год.

Ламотриджин застосовують для лікування парціальних нападів, первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів, біполярного розладу I, синдрому Леннокса — Гасто, а також для лікування при гострій біполярній депресії, фіброміалгії, шизофренії та уніполярній депресії (Jansen A. C., Ander О.; Bendtsen L. et al., 2019; Brigo F. et al., 2019).

Ламотриджин може взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін та оланзапін підвищують його метаболізм, що призводить до зниження рівня у плазмі крові, тоді як вальпроєва кислота, сертралін та флуоксетин – інгібують, що спричиняє підвищення рівня у плазмі крові (Johannessen Landmark C., Patsalos P.N., 2010).

Ламотриджин спочатку створювали як антагоніст фолієвої кислоти і він фактично є слабким антагоністом фолієвої кислоти.

Є повідомлення про статистично значуще підвищення ризику виникнення загальних аномалій розвитку у дітей, народжених матерями, які приймали ПЕП і фолієву кислоту в дозі нижче 5 мг на добу (Kjaer D. et al., 2008; Morrow J. I. et al., 2009; Ban L. et al., 2015). Інші дослідження не змогли показати позитивного впливу фолієвої кислоти на зниження частоти основних вроджених мальформацій (Vajda F. J. et al., 2003; Vajda F. J. et al., 2004).

Тривале спостереження за дітьми, народженими матерями з епілепсією, які застосовували як монотерапію ламотриджин, карбамазепін, фенітоїн або вальпроат натрію в період вагітності, показало, що порівняно з жінками, які не приймали фолієву кислоту (101, 95% ДІ 98–104), середні IQ були вищими у дітей, що народилися від жінок, які приймали фолієву кислоту у високих дозах (108, 95% ДІ 106–111) (р=0,0009) (Meador K. J. et al., 2013). Таким чином, враховуючи потенційний позитивний вплив фолатів на довгострокові когнітивні результати у дітей, безпеку їх прийому та відсутність доказів неефективності фолатів у запобіганні серйозним вродженим вадам розвитку, вважається, що жінки, які приймають ПЕП, повинні отримувати фолієву кислоту у високих дозах за 3 міс. до зачаття та до кінця I триместру вагітності.

Відомо, що концентрація ламотриджину в плазмі знижується при збільшенні терміну вагітності, тому рекомендується регулярний клінічний огляд жінок, які застосовують ламотриджин. Може знадобитися підвищення дози ламотриджину на основі моніторингу концентрації препарату в плазмі крові або відповідно до клінічної реакції для підтримки контролю над нападами, особливо на пізніх термінах вагітності. Дози ламотриджину рекомендується регулярно підвищувати у кожний триместр вагітності та знижувати дозу після пологів (Vajda F. J. et al., 2013).

Особливість застосування ламотриджину — повільне титрування дози, необхідне запобігання серйозним, іноді катастрофічним, побічним діям. Для досягнення стабільної початкової дози потрібно 8 тижнів. Зважаючи на це, спроба замінити вальпроат на ламотриджин у I триместрі встановленої вагітності дозволяє здійснити перехід надто пізно, щоб вплинути на розвиток плода у I триместрі. Схеми титрування доз розроблені після розвитку низки серйозних побічних ефектів, відзначених при швидкому введенні препарату, особливо у присутності вальпроату. Режим повільного введення ламотриджину може починатися з дози 12,5 мг через день протягом 2 тижнів, потім дози поступово подвоюють щотижня до досягнення 200 мг на добу, оскільки при перевищенні цієї дози посилюється негативний вплив ламотриджину на розвиток плода (Kacirova I. et al., 2019).

Ще одна особливість застосування ламотриджину – необхідність проведення лікарського моніторингу у вагітних. Проблема вимірювання рівня ПЕП у плазмі є спірною (Vajda F. J., 2007). Більшість лікарів не вимірюють рівні ламотриджину в плазмі крові. Виняток – при вагітності, коли ці вимірювання можуть допомогти стабілізувати досягнуті терапевтичні рівні, що коригуються у кожний триместр. Методи аналізу рівнів у плазмі також загальнодоступні (Angelis-Stoforidis P. et al., 1999). Розроблено наступну схему лікарського моніторингу з використанням оптимальної цільової концентрації, яка визначається перед вагітністю та є еталоном (Sabers A., 2011). Еталонна концентрація ламотриджину в плазмі визначається до вагітності або на ранній її стадії, наскільки це можливо. Після зачаття концентрацію ламотриджину в плазмі вимірюють кожні 4 тижні протягом всієї вагітності. Коли концентрація ламотриджину в плазмі знижується нижче еталонної, дозу ламотриджину підвищують на 20-25%. Після пологів концентрація ламотриджину в плазмі повинна вимірюватися протягом 1-2 тижня, і якщо концентрація ламотриджину в плазмі крові вища, ніж еталонна, дозу ламотриджину знижують на 20-25% і процедуру повторюють доти, доки не буде відновлено еталонну концентрацію. Згідно з твердженням авторів вищенаведеної схеми, посилення судом у період вагітності може бути зменшене шляхом ретельного та систематичного дотримання запропонованого алгоритму.

Таким чином, підсумовуючи вищевикладене, можна сказати, що обмеження застосування ламотриджину в період вагітності передбачається необхідністю ретельного титрування доз та їхньої корекції в різні періоди вагітності, а також той факт, що повільне введення препарату не забезпечує захисту від судом у критичний період I триместру. Токсичної дії ламотриджину можна очікувати після пологів, якщо доза препарату не була знижена до рівня, що відзначається до вагітності. Клінічними проявами є ністагм, атаксія, когнітивні порушення, дизартрія, нудота та загальна слабкість.

Ламотриджин виділяється у значних кількостях у грудне молоко. При цьому рівні вмісту препарату в молоці, сироватці крові матері та новонародженого варіюють у дуже широких діапазонах, що показано I. Kacirova та співавторами (2019). Ретроспективно оцінено дані 43 жінок у період годування груддю, які отримували ламотриджин. Вивчали надходження ламотриджину через материнське молоко до дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні протягом 1-го постнатального місяця, у період 2002–2017 років. Концентрація ламотриджину варіювала в межах 1,1–14,9 мг/л у материнській сироватці крові, <0,66–9,1 мг/л у молоці та <0,66–6,9 мг/л у дитячій сироватці крові. Відношення концентрації у молоці / материнській сироватці крові варіювало в межах <0,18–0,74, а відношення концентрації у дитячій / материнській сироватці крові перебувало в межах <0,15–0,74. Високі кореляції виявлено між рівнями препарату в молоці та материнській сироватці крові та між рівнями у дитячій сироватці крові та молоці, рівнями у материнській сироватці крові та добовою дозою ламотриджину, а також дозою для матері, пов'язаною з масою її тіла. Автори підтвердили широкий діапазон співвідношення концентрації препарату в молоці та материнській сироватці крові та відношення концентрації у дитячій і материнській сироватці крові. Хоча ступінь впливу ламотриджину на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, був меншим, ніж у період вагітності, 16% виміряних рівнів у сироватці крові немовлят були в межах терапевтичного діапазону, що застосовується для пацієнтів з епілепсією. На думку авторів, моніторинг концентрації ламотриджину у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, є найважливішим аспектом для аналізу фактичного впливу ламотриджину на дітей, особливо з клінічними симптомами.

Ранні повідомлення про вплив ламотриджину на дітей при грудному вигодовуванні показували, що більшість доношених дітей мають проблеми з грудним вигодовуванням невеликі, але рекомендується ретельний моніторинг токсичності, особливо у гіпотрофічних або недоношених дітей (Lander C. M., 2008). У пізніших дослідженнях ламотриджин також класифікований як безпечний ПЕП для жінок у період годування груддю з рідкісними та звичайно помірними побічними ефектами серед новонароджених, що піддаються дії високої концентрації препарату та його метаболітів у молоці (Dalili H. et al., 2015).

Разом з тим, значна кількість жінок з епілепсією не планують вагітність і застосовують сучасні гормональні методи контрацепції як найбільш надійний спосіб оборотного попередження вагітності (Tomson T. et al. (Eds.), 1997). У цьому плані слід враховувати вплив низки контрацептивів на метаболізм ламотриджину. A. Sabers та співавторами (2003) встановлено, що у жінок, які отримували ламотриджин разом з комбінованими оральними контрацептивами (етинілестрадіол + левоноргестрел), на 50% знижувалася концентрація ламотриджину в плазмі, порівняно з жінками, які отримували тільки ламотриджин. Тому після припинення прийому комбінованих оральних контрацептивів концентрація ламотриджину підвищується до 100%, що може призводити до явищ інтоксикації. Внаслідок цього при застосуванні та після відміни комбінованих оральних контрацептивів необхідно вимірювати рівень ламотриджину в крові та проводити корекцію дози залежно від отриманих результатів (Harden C. L., Leppik I., 2006).

Висновки

Таким чином, при вивченні впливу ламотриджину на розвиток плода та вивченні клінічних аспектів його застосування у вагітних можна рекомендувати наступне:

1. На етапі планування вагітності показаний поступовий перехід на монотерапію епілепсії, при цьому одним із препаратів вибору є ламотриджин як один із небагатьох препаратів з доведеним мінімальним негативним впливом на розвиток плода та дитини, а також перебіг і результат вагітності.
2. Жінкам, які застосовують ламотриджин, рекомендовано призначати високі дози (5 мг) фолієвої кислоти в термін від 3 місяців до зачаття до кінця першого триместру вагітності.
3. Вагітним, які застосовують ламотриджин, показаний регулярний клінічний огляд, а також моніторинг вмісту препарату в плазмі крові.
4. Дози ламотриджину рекомендується регулярно підвищувати у кожний триместр вагітності та знижувати дозу після пологів до такої, що застосовується до вагітності.
5. По можливості, слід уникати грудного вигодовування новонародженого та ретельно співвідносити потенційну користь грудного вигодовування і можливий ризик розвитку побічних ефектів у дітей, матері яких застосовують ламотриджин.

Список використаної літератури

• Adab N., Chadwick D.W. (2006) Management of women with epilepsy during pregnancy. Obstet. Gynaecol., 8: 20–25.
• Angelis-Stoforidis P., Morgan D.J., O’Brien T.J. et al. (1999) Determination of lamotrigine in human plasma by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. B. Biomed. Sci., 727: 113–118.
• Ban L., Fleming K.M., Doyle P. et al. (2015) Congenital аnomalies in сhildren of mothers taking antiepileptic drugs with and without periconceptional high dose folic acid use: a population-based cohort study. PLoS ONE, 10(7): e0131130. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0131130.
• Banerjee P.N. (2009) The descriptive epidemiology of epilepsy. In: P.N. Banerjee, D. Filippi, W. Clen Hauser (Eds.). Epilepsy Res., 85: 31–45.
• Bendtsen L., Zakrzewska J.M., Abbott J. et al. (2019) European Academy of Neurology guideline on trigeminal neuralgia. Eur. J. Neurol., 26(6): 831–849.
• Benzeer A., Nagavamsidhar M., Qadrie Z.L. (2018) Epilepsy affecting women whole life — a review. IJPPR Human, 11(4): 268–281.
• Betchel N.T., Saadabadi A. (2019) Lamotrigine (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470442/).
• Boggs J.G., Benbadis S.R. (2014) Women’s health and epilepsy (http://emedicine.medscape.com/article/1186482-overview#a3).
• Brigo F., Igwe S.C., Lattanzi S. (2019) Ethosuximide, sodium valproate or lamotrigine for absence seizures in children and adolescents. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD003032.
• Bromley R., Weston J., Adab N. et al. (2014) Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst. Rev., 10: CD010236. DOI: 10.1002/14651858.CD010236.pub2.
• Burch J., Ciapponi A. (2019) How does lamotrigine compare with other antiepileptic drugs in terms of congenital malformations in children? (https://www.cochranelibrary.com/cca/doi/10.1002/cca.2537/full).
• Christensen J., Grønborg T.K., Sørensen M.J. et al. (2013) Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA, 309(16): 1696–703. DOI: 10.1001/jama.2013.2270.
• Dalili H., Nayeri F., Shariat M., Asgarzadeh L. (2015) Lamotrigine Effects on Breastfed Infants. Acta Med. Iran, 53(7): 393–394.
• Drislane F., Coleman A., Schomer D. et al. (1994) Altered pulsatile secretion of luteinizing hormone in women with epilepsy. Neurology, 44: 306–310.
• Drislane F.W., Coleman A.E., Schomer D.L. et al. (2002) Folic acid and epilepsy. Epilepsy Curr., 2(2): 31–34.
• Dupont S. (2018) Specific aspects of the management of women with epilepsy. Presse Med., 47(3): 251–260. DOI: 10.1016/j. lpm.2018.01.020.
• Edey S., Moran N., Nashef L. (2014) SUDEP and epilepsy-related mortality in pregnancy. Epilepsia, 55: e72–e74.
• Harden C. (2008) Sexual dysfunction in women with epilepsy. Seizure: the journal of the British Epilepsy Association, 17: 131–135. 10.1016/j.seizure.2007.11.010.
• Harden C.L., Leppik I. (2006) Optimizing therapy of seizures in women who use oral contraceptives. Neurology, 67(12 Suppl. 4): S56–S58.
• Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B. et al. (2009a) Management issues for women with epilepsy — focus on pregnancy (an evi-dence-based review). II: Teratogenesis and perinatal outcomes. Epilepsia, 50(5): 1237–1246.
• Harden C.L., Meador K.J., Pennell P.B. et al. (2009b) Practice parameter update: management issues for women with epilepsy — focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology, 73(2): 133–141.
• Harden C.L., Pennell P.B., Koppel B.S. et al. (2009с) Management issues for women with epilepsy — focus on pregnancy (an evi-dence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Socie-ty. Epilepsia, 50(5): 1247–1255.
• Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. (1993) Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984. Epilepsia, 34: 453–458 (https://doi.org/10.1111/j.1528-1157.1993.tb02586.x).
• Herzog A.G. (2006) Menstrual disorders in women with epilepsy. Neurology, 66(Suppl. 3): S23–S28.
• Hjorth S., Bromley R., Ystrom E. et al. (2019) Use and validity of child neurodevelopment outcome measures in studies on prenatal exposure to psychotropic and analgesic medications — a systematic review. PLoS One, 14(7): e0219778. doi: 10.1371/journal.pone.0219778.
• Jansen A.C., Andermann E. (2007) Progressive myoclonus tpilepsy, Lafora type. In: M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon et al. (Eds.). GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle (WA).
• Johannessen Landmark C., Patsalos P.N. (2010) Drug interactions involving the new second- and third-generation antiepileptic drugs. Expert. Rev. Neurother., 10(1): 119–140.
• Kacirova I., Grundmann M., Brozmanova H. (2019) A short communication: lamotrigine levels in milk, mothers and breast-fed infants during the 1st postnatal month. Ther. Drug Monit., 41: 401–404.
• Kjaer D., Horvath-Puhó E., Christensen J. et al. (2008) Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case — control study. BJOG, 115(1): 98–103.
• Kotsopoulos I.A.W., Van Merode T., Kessels F.G.H. et al. (2002) Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia, 43: 1402–1409. https://doi.org/10.1046/ j.1528-1157.2002.t01-1-26901.x.
• Lander C.M. (2008) Antiepileptic drugs in pregnancy and lactation. Aust. Prescriber., 31(3): 70–72.
• Meador K.J., Baker G.A., Browning N. et al.; NEAD Study Group (2013) Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol., 12: 244–252.
• Morrow J., Russell A., Guthrie E. et al. (2006) Systematic review and meta-analysis that provides a comprehensive summary of the effects of AED monotherapy and polytherapy on pregnancy outcomes. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 77(2): 193–198.
• Morrow J.I., Hunt S.J., Russell A.J. et al. (2009) Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 80(5): 506–511.
• Pariente G., Leibson T., Shulman T. et al. (2017) Pregnancy outcomes following in utero exposure to lamotrigine: a systematic review and meta-analysis. CNS Drugs 31, 439–450 (https://doi.org/10.1007/s40263-017-0433-0).
• Reddy D.S. (2004) Pharmacology of catamenial epilepsy. Method find Clin. Pharmacol., 26(7): 547–561.
• Sabers A. (2011) Algorithm for lamotrigine dose adjustment before, during, and after pregnancy. Acta Neurol. Scand., 126: e1–e4. 10.1111/j.1600-0404.2011.01627.x.
• Sabers A., Ohman I., Christensen J., Tomson T. (2003) Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology, 61(4): 570–571.
• Tomson T., Gram L., Sillanpaa M., Johannessen S.I. (Eds.) (1997) Epilepsy and pregnancy. Wrightson biomedical publishing LTD: Peters field, UK and Bristol, PA, USA, 215 p.
• UK Epilepsy and Pregnancy Register (2016) http://www.epilepsyandpregnancy.co.uk/.
• Vajda F.J. (2007) Monitoring antiepileptic drug therapy with serum level measurements. Med. J. Aust., 187: 581.
• Vajda F.J., Dodd S., Horgan D. (2013) Lamotrigine in epilepsy, pregnancy and psychiatry — a drug for all seasons? J. Clin. Neurosci., 20(1): 13—16.
• Vajda F.J., O’Brien T.J., Hitchcock A. et al. (2003) The Australian registry ofanti-epileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months. J. Clin. Neurosci., 10: 543–549.
• Vajda F.J., O’Brien T.J., Hitchcock A. et al. (2004) Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J. Clin. Neurosci., 11: 854–858.
• Veroniki A.A., Rios P., Cogo E. et al. (2017) Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open., 7(7): e017248. doi:10.1136/bmjopen-2017-017248.
• Verrotti A., Striano P., Iapadre G. et al. (2018) The pharmacological management of Lennox-Gastaut syndrome and critical literature review. Seizure, 63: 17–25.
• Voitiuk A.A. (2019) Epilepsy: age and gender aspects. Arch. Neurol. Neurosci., 3(4): ANN.MS.ID.000570.
• Waaler P.E., Blom B.H., Skeidsvoll H., Mykletun A. (2000) Prevalence, classification, and severity of epilep. Epilepsia, 41: 802–810.
• Weston J., Bromley R., Jackson C.F. et al. (2016) Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 11: CD010224. DOI: 10.1002/14651858.CD010224.pub2.

Клінічні особливості застосування ламотриджину при епілепсії у вагітних

Ю.І. Горанський, В.М. Герцев

Резюме. З метою вивчення світового досвіду клінічного застосування ламотриджину як препарату, що найчастіше застосовують у жінок з епілепсією, у тому числі вагітних, а також надання практично важливих рекомендацій щодо особливостей його застосування вивчено статті та реферати з баз даних MEDLINE, The Cochrane Library, Google Scholar станом на 31.12.2019 р. з використанням ключових слів «safety», «antiepileptic drugs,» «epilepsy», «pregnancy», «lamotrigine», «seizures», «congenital abnormalities». Встановлено, що ламотриджин — один з найбезпечніших препаратів для лікування при епілепсії у жінок. Вивчено особливості його застосування та представлено п’ять найважливіших, на нашу думку, клінічних рекомендацій з оптимізації терапії, що проводиться: поступовий перехід на монотерапію ламотриджином на етапі планування вагітності, прийом фолієвої кислоти у високих дозах (5 мг) у період від 3 міс до зачаття до кінця I триместру вагітності, регулярний клінічний огляд і моніторинг вмісту препарату у плазмі крові, корекція терапії у кожний триместр вагітності та зниження дози після пологів, уникнення годування грудьми новонародженого з ретельним співвідношенням потенційної користі та можливих побічних ефектів.

Ключові слова: епілепсія, вагітність, ламотриджин, безпека, клінічні рекомендації.

УКР. МЕД. ЧАСОПИС, 2 (136), Т. 1 – III/IV 2020 | www.umj.com.ua